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            章鱼彩票下载安装-数字医药年代到来!3D打印点着定制药物商场,FDM技能成新亮点

            admin 2019-05-14 306人围观 ,发现0个评论

            跟着3D打印技能的呈现,医药职业行将迎来第四次产业革命。传统药店将经过多种途径完成数字化转型,比方,药店运用3D打印机,完成长途医疗护理,并修正患者的药物医治方案。

            在3D打印技能中,FDM(熔融堆积成型)是一种将热熔性的线状资料加热熔化成形的办法。这一技能可用于出产定制药物,它在制备特别形状的药片、调控药物固体存在办法份额、制备复方药物制剂等方面存在显着优势。

            动脉网编译了3D打印药物的相关研讨陈述。本篇陈述介绍了FDM技能的最新开展,并评论了其面对的应战。只要制药职业和药店一起参加其间,才干将这项技能变为实践,完成效益最大化。制药公司能够大规模出产含有药物有用成分的打印资料,一起确保质量和安全性;而数字药店能够依据特定的处方,将打印资料转化为定制药物。

            商用的3D打印机有必要满意药品制剂的卫生要求,而且契合监管和专利维护的规矩。虽然这一技能的开展才刚刚起步,但3D打印药物仍有望成为制药范畴有史以来最大的技能腾跃,而且假如开展顺畅,这一方针很快就会完成。

            3D打印制药:以自在成型的特性满意个性化的需求

            跟着工业革命的开展,尤其是在软胶囊剂型呈现后,大规模流水线出产改进了药物医治办法。尔后,虽然呈现了现代化的工业设备,出产质量也得到了进步,但制药的根底流程并没有改动。

            在曩昔的几十年里,3D打印技能改动了人类日子的方方面面,成为第四次工业革命的重要标志之一。近年来,该技能在药物制剂范畴也显现出了运用潜力。因而,世界各地的专家指出,经过两个世纪的开展,制药范畴总算有时机完成严峻的技能腾跃。

            与传统办法比较,3D打印技能在药物制作方面存在一起优势,因为它自在成型的特功能满意不同患者个性化的需求,为他们制备特别形状的药片、调控药物固体存在办法份额和开释特性、制作特定剂量的药物。此外,在口腔、皮肤和植入式给药方面,3D打印机能够协助出产杂乱精密的给药设备。

            可是,要将3D打印技能运用于大规模的药物出产并不简略。针对这一问题,FDM打印机或许不是最佳的处理方案。其原因在于多个方面,例如,压片机的速度是打印机的60倍。因而,3D打印机也无法抵达工业压片机的速度,但它们必定有助于处理现在疗法存在的问题,经过弥补或代替传统的药物出产办法,满意药物医治的个性化需求。

            另一方面,关于药店来说,3D打印和手动操作的速度差异或许没有那么大。3D打印机能够衔接多个终端,一起进行多个使命,以加速全体进程。现在,为满意患者的个人需求,传统药店选用的手动操作流程仍与数百年前相似。例如,他们无法操控药物的开释特性,定制特定的剂型,出产的药物也无法抵达药典所规矩的质量标准,然后危及患者的安全。

            3D打印进程的自动化,尤其是FDM技能的高准确度,都使药品打印进程愈加安全。它还能够防止残次产品的呈现,改进个性化药物的质量。

            FDM是一种3D打印技能,常用于制作给药设备。原因在于打印机的本钱较低,打印的高准确度能确保药品质量,以及热章鱼彩票下载安装-数字医药年代到来!3D打印点着定制药物商场,FDM技能成新亮点熔挤出技能早在十年前就运用于制药范畴。

            FDM 3D打印机的原理如下:线状的原资料经过加热的挤出面处受热变软,定向地落在渠道上的XY平面,冷却成型。在打印好一层资料后,计算机操控打印机的渠道沿Z轴下降(或挤出面沿Z轴上升),挤出面开端在上一层之上持续打印,如此往复直至构成一个三维产品。FDM常用的线状打印资料为可生物降解的固态聚合物线材。

            只要制药公司和药店一起参加,处理研讨进程中遇到的问题,才干让3D打印产品真实进入商场,完成效益最大化。FDM 3D打印机携带便利,操作相对简略,适用于从事复方的药房。另一方面,制药公司能够运用热熔挤出法,大规模出产含有药物有用成分的打印资料。这些中心产品终究转化成个性化药物,供药店运用。

            此外,3D打印个性化药物能够处理长途医疗面对的问题(图1)。作为医疗范畴的未来开展趋势,长途医疗为现代医学的运用供给了更宽广的开展空间。它充沛发挥了大医院或专科医疗中心的医疗技能和医疗设备优势,使医生能够对医疗条件较差区域的患者进行远距离的确诊和医治。而3D打印技能能够依据虚拟处方打印药物,让传统药店完成数字化转型。

            虽然3D打印技能在医药范畴开展迅速,首款运用3D打印技能制备的药物产品——SPRITAM(左乙拉西坦)现已上市,但仍有一些技能和监管上的问题需求处理。

            (图1:有数字药房参加的长途医疗)


            FDM技能的多功能性:打印给药设备

            最近宣布的一篇科学陈述称,FDM 3D打印机能够制作多种不同的给药设备。在SciFinder中输入“3D打印”、“FDM”和“药物”等搜索词,会发现从20章鱼彩票下载安装-数字医药年代到来!3D打印点着定制药物商场,FDM技能成新亮点14年到2018年,共有54篇相关论文宣布,这标明了该技能的运用潜力(图2)。


            (图2:在SciFinder数据库中,从2014年至2018年,共有54篇关于运用FDM技能打印给药设备的研讨论文。)

            大多数陈述是关于口服剂型的研讨,其间片剂占最大份额(63%),其次是胶囊(11%)。在一切上市的药物中,口服药物占40%以上。能够操控打印变量,是3D打印药物的一个优势。

            而FDM技能能够依据患者的个性化需求,准确制作不同的药物。比方,运用3D打印制备个体化剂量的华法林钠片,以及经过打印定制的吗丁啉,添加药物在胃中逗留的时刻,然后削减服用片剂的频率。此外,在打印进程中,能够混合不同的聚合物,然后得到含多种药物成分的药品。比方,在打印多效药物“polypill”时,参加酚咖片的有用药物成分,终究能够调理药物的开释特性。

            经过3D打印制备特别形状的药片,章鱼彩票下载安装-数字医药年代到来!3D打印点着定制药物商场,FDM技能成新亮点能够有用进步患者的依从性。相关实验标明,患者乐意测验不同形状的药片,如甜甜圈形状(圆环)。糖块形状的药物能够进步儿童关于口服制剂的承受程度,而参加其他的聚合物能够协助掩盖药物有用成分的苦味。操控药片的形状也有助于调理药物的开释特性,因为开释特性与药片的表面积和体积有关。


            (图3:经过FDM 3D打印机制备的特别形状药片)

            另一方面,运用3D打印技能制备的胶囊具有更好的药物作用。研讨人员规划了多层片(两种药物层层相接)和两类双囊片,每种片剂含两种不同的药物成分,而且分高、低两种载药量。

            实验结果标明,两种成分在药片中独立分层,没有彼此掺杂的现象。多层片中药物的开释与两种药物独自的开释相似,载药量较高的片剂开释略快,双囊片中外侧部分的药片开释完后,内层部分的药片才会开释。这意味着运用FDM技能,能够制作多组分药物,经过改动形状等办法来调控药物缓慢/缓释特性。

            其他运用FDM技能打印的制剂包含口腔膜剂和防护牙托。例如,阿立哌唑口腔膜剂经过多孔聚合物基质加速了药物的溶解速度;新式的个性化给药设备,形状像防护牙托,其间含有丙酸氯倍他索,用于医治口腔炎症。

            此外,运用3D技能还能够打印用于皮肤给药的粘合剂。比方,聚乳酸微针设备能够穿透猪的皮肤,并传递一种模型药物。

            在关于运用FDM技能打印给药设备的研讨中,阴道环和植入剂别离占2%和7%(图2)。比方,黄体酮阴道环的表面积或体积不同,会改动药物的开释速率;聚乳酸皮下植入剂能够持续开释双硫仑;含有吲哚美辛的乙烯-醋酸乙烯酯子宫内避孕器也已规划出来。

            在图2中,其他杂乱的给药体系占6%的份额。例如,运用3D打印出的设备,能够使核黄素片在胃酸中逗留较长时刻,进步药物吸收率,并确保药物的持续开释章鱼彩票下载安装-数字医药年代到来!3D打印点着定制药物商场,FDM技能成新亮点。双囊片能够结合两种药物(利福平和异烟肼),用于医治结核病。

            因而,经过3D打印技能,咱们能够制作多组分药物,并经过改动其形状和结构来调控药物的开释特性。可是,虽然现已有了相关的实验和陈述,但关于这一课题的研讨并不全面。医治眼疾的载药隐形眼镜、医治真菌感染的聚合钉状物、医治秃顶的给药头戴设备,这些都是有待测验的新式设备。

            FDM技能的适用性:药品出产

            正如前面所说到的,与挑选性激光烧结、粉末床等3章鱼彩票下载安装-数字医药年代到来!3D打印点着定制药物商场,FDM技能成新亮点D打印技能比较,在打印给药设备方面,FDM是现在研讨最多的技能。因为FDM打印机本钱较低,操作便利,打印精度高,重现性好。MakerBot(美国)、Multirap M420(德国)和Prusa i3(捷克)是几项研讨中用到的打印机品牌,它们的进程变量,比方温度、速度、填充率等,均与药品出产变量有关。

            虽然如此,关于此类制剂的运用,现在还没有一种可行的商业模式。最近的一项研讨指出,为了满意药品出产的需求,制药公司有必要对商用机器进行很多的改造。

            (图4:FDM 3D打印机)

            在图4中,a处的线轴带有加热消融后的载药线状资料,它经过导管衔接到打印机上,之后经过齿轮体系抵达设备的喷头处。但有时分,在打印进程中,线轴上的原资料没有得到很好的维护,这或许导致线轴的穿插污染。

            为了处理这一问题,研讨人员用一个关闭的隔层掩盖整个线轴,而且持续加热,以取得更好的打印作用。贮存线状资料的盒子可与3D打印机配套运用,防止资料受潮或遭到尘埃污染。打印机外壳(图4 b)也应进行密封,以防止污染物。

            为了抵达GMP(杰出出产标准)的标准,一切与载药线状资料直接触摸的打印机部件,如喷头,都运用易于清洗的慵懒资料制成。因而,不锈钢是最适宜的资料。与热熔挤出机相似,假如要铲除机器中的残留物,运用清洁型聚合物或许比运用溶剂和化学产品(如水和番笕)的功率更高。此外,FDM打印机的机械部件,如电机(图4 f),也需求彻底关闭,以防止润滑油溢出。

            FDM打印机的热处理会影响药物安稳性,这一危险不容忽视。事实上,在这种技章鱼彩票下载安装-数字医药年代到来!3D打印点着定制药物商场,FDM技能成新亮点能的开端运用中,研讨人员现已留意到了热敏药物的安稳性问题。他们运用玻璃化转变温度较低的聚合物或增塑剂,来下降喷头温度。因而,药物运用的一个要点在于,需求对加热器的温度进行更准确和灵敏的操控(图4 g)。温度过高或许改动聚合物的粘弹性以及药物的开释特性,终究影响产品的安稳性。

            另一个操作上的问题在于喷头尺度不行灵敏(图4 d),因为商用线状资料的标准直径为1.75 mm。可是,在制药进程中,因为其具有粘弹性,很多的聚合物资料经过处理后,直径会不一致。在这种状况下,就需求挑选带有可调喷头的打印机。

            此外,带有多个喷头的FDM打印机能够进行批量打印,然后缩短制作时刻。乃至能够衔接多个接口,在无需替换原资料的状况下持续打印。现在有一些契合以上需求的商用打印机,如Stacker S4(美国),这是一款能够一起进行四项使命的多喷头3D打印机。此外还有Rova3D(加拿大),它有0.2 mm、0.35 mm、0.5 mm、0.7 mm、1.0 mm直径的喷头,能够一起进行五项使命。

            为了提高 3D打印机的功能和自动化程度,技能人员需求运用与打印机配套的活塞或注射器,在打印机支架上填充含有药物成分的液体或半固体。例如,泊洛沙姆等热凝胶资料能够调理药物的开释特性。美国的Hyrel 3D公司就规划了一套含有不同打印机喷头的产品。将喷头组装到打印机上,就能够对不同资料进行加工,例如,用于FDM线状资料的热喷嘴、用于糊料和树脂的冷热喷头以及用于液体和凝胶的冷喷嘴。

            用来操控打印机的软件(图4 h)能够接纳医生的电子处方,并引荐最适宜的打印条件。而技能人员会依据原资料制作商的要求,供给其他更杂乱的信息,如喷嘴尺度、渠道温度、速度、层高和填充率等。相关人员经过训练,应具有操作机器的才干。在规划产品形状时,应预先从数据库中进行挑选,然后节省时刻。

            出产一体化:制药公司与药店通力协作,完善产业链

            现在,来自世界各地的几十个研讨小组正在快速开发FDM 3D打印技能,用于制作不同的给药设备。可是,考虑到已有的揉捏技能,只要制药公司和药店通力协作,构成互补出产链,才干拓荒新商场,使这项技能真实具有商业可行性。


            (图5:线状资料的工业出产和个性化药物的打印)


            制药业:运用热熔挤出技能出产线状资料

            运用热熔挤出(HME)技能可制成供3D打印的含药聚合物线材。整个出产进程首要有三步(图5):首要,将一切相关物料充沛混合,然后经过热熔挤出机加热挤出,终究,将该聚合物线材装入线轴中。这种中心产品应该进行密封包装,以防止蜕变,直到它被送达药房。

            在开端阶段,出产原资料的制药公司应依据所选药物和所需的药物开释特性,来研制产品。此刻,药物配方以及热熔挤出进程的规划都应遵从以下规矩:质量源于规划。

            近年来,研讨人员开端留意HME在药剂范畴的运用。经过对热学和流变学的研讨,他们确认了不同部件之间的相容性,以及对热熔挤出技能和3D打印的适用性。之后,研讨人员对相关产品的安稳性进行实验,以确认其保质期。他们还用具有必定增溶特性(溶解快慢、酸碱度等)的聚合物,来出产线状资料,以改动药物的开释特性。

            线状资料的直径对3D打印进程来说至关重要。假如尺度不适宜,或许会导致挤出物阻塞或进料速率下降。一些吸湿性强的聚合物会导致直径增大,影响原资料顺畅经过打印机。此外,加热进程也会对直径形成影响,所以在某些状况下,需求将带有冷却体系的外部皮带轮衔接到挤出机。

            惯例的质量操控测验内容包含尺度、流变特性、拉伸强度、热行为和药物成分等。此外,运用溶解设备或Franz分散池来评价药物的开释特性。

            数字药房:运用FDM技能打印个性化药物

            现在,一些药店现已装备了必要的根底设备,来制作3D打印的给药设备。事实上,FDM型3D打印机是最适宜的,因为它不需求进行严峻的调整。在从事复方的药店里,制药设备可设置在固体和液体制备室的作业台上,因为它需求通电才干作业。

            在操控室,经过一台或多台装备必要接口的计算机,打印机能够联网。医生长途发送处方,经药房办理部门授权后,药剂师会对其进行修正,然后送至可用的打印机进行打印。因而,经过购买打印机和相关软件,以及对人员进行训练,惯例的药店能够变身为数字药房。

            (图6:装备有FDM 3D打印机的数字药房)

            制药进程首要分三步(图5):首要,依据原资料制作商供给的信息和处方,技能人员运用打印机软件设置相关参数,如填充率、速度、分辨率、温度等。此外,还需求从数据库中挑选适宜的给药设备形状。FDM型打印机有必要与原资料的标准兼容,这样中心产品才干契合流程标准。

            第二步包含线轴的衔接和打印作业。在打印进程中,为了防止线轴的糟蹋和露出,应挑选数量适宜的原资料,并将其转移到较小的线轴上。而剩余的线状资料运用真空设备进行密封。正如前文所说到的,FDM 3D打印机能够依据患者的特定需求,出产个性化药物。

            在第三阶段,依照相关规矩,技能人员会对出产的给药设备进行包装,然后交给接待室的患者。在运用不同资料再次打印之前,有必要对打印机进行整理。

            除了挑选具有调理作用的聚合物外,还能够经过调整打印参数(如填充率、填充形状或打印速度)来操控药物的开释特性。在剂型不变的状况下,能够挑选不同的线状资料,以获取所需的结构。比方,加拿大Mosaic Manufacturing公司推出了3D打印设备——Palette2,它能够依据需求构建的3D结构,将不同的线状资料组合在一起。

            制品药的质量操控应与现在固体制剂的质量操控相同,包含对均匀质量和感官特征进行测验。因为3D打印进程的自动化程度高,出产环节少,人为失误的危险较低,所以它能有用确保产品的安全性。关于给药设备的其他特性,如硬度、易碎性、药物成分和药物开释特性,可在实验进程中进行验证,或许依据各国监管要求进行抽样调查。

            相关研讨显现,制作药物的药房呈现失误,如称重过错,会导致患者中毒的状况,而3D打印技能能够很好地处理这一问题。此外,关于三维结构的质量操控,有以下几种剖析办法:一是运用能够剖析成批产品的东西,例如近红外光谱法,在药物成分测定中,它的灵敏度能够与色谱法适当;以及太赫兹成像技能,它能够在几毫秒内进行深度扫描,然后供给产品的微观结构信息。这些新的剖析办法能够有用确保3D打印药物的安全性。

            专利维护和监管要求:远景达观,但也需审慎

            在曩昔的几年里,医疗产品的3D打印得到了全世界的重视,特别是颅骨植入物、人工膝关节和脊柱假体等定制产品。这些产品都依照现行的FDA法规进行出售。2017年,FDA发布了针对医疗制作商的3D打印草案攻略,除此之外,现在还没有关于其他产品3D打印的监管规矩。

            2015年,FDA同意了首款3D打印药物Spritam(左乙拉西坦)。这一技能进步使人们开端重视3D打印给药设备。可是,虽然该范畴开展迅速,但仍有一些法令和监管上的问题需求处理。

            Spritam是一种医治癫痫的速溶片,经现有法规同意可用于大规模工业出产。其规划使得大剂量的活性成分(1000 mg左乙拉西坦)能够快速溶解。与压片等其他技能比较,3D打印能够处理产品形状规划等问题,促进制药职业的开展,比方定制配方、规划多效药丸“polypills”和小批量出产孤儿药等。

            在曩昔的十年中,许多3D打印技能不再是少数人的专利,这使得大众和制药公司能够更好地运用3D打印设备。在申请专利的进程中,考虑到3D打印药物的知识产权,它应该被认证为立异工艺或产品。专利权人对其产品或工艺享有专利权,直至专利权有用期满;一起,未经专利权人答应,任何单位或许个人不得运用、制作、出售专利产品。

            可是,依据一些国家(如英国和巴西)的知识产权法,专业医生为特定患者开具暂时处方不属于侵权行为。与美国和欧洲不同的是,在巴西,从事复方的药房大约有16000家,只占商场的一小部分,它们每年会处理超越6000万个处方。假如这类药店对大型制药公司不会形成要挟,那么数字化药房的技能腾跃或许会改动全球商场格式。

            可是,这也或许引发严峻的法令纠纷。其他现已取得专利的技能能够从头找回优势,这并不是因为新技能存在缺陷,而是出于经济上的原因。例如,运用离子导入或超声导入的微针、促进药物开释的贴片等。

            众所周知,制药职业经过扩展已有技能的适用范围来进行危险办理,而不是承受新产品。可是,这两者的差异在于需求链不同。这一差异不是来自担任产品规划和推行的制药公司,而是来自患者或医务人员。他们会对从事复方的小型药店提出要求,终究这爱情天梯在哪里一要求会被反应到供给原资料的制作商那里。

            跟着这一范畴的相关研讨越来越多,以及药店开端对新技能进行小规模出资,制药职业或许会被逼对这些需求作出反应。因而,以上说到的危险终究会下降,远景也会愈加达观。

            作为一种通用技能,FDM 3D打印技能广泛运用于出产多种给药设备。现在,来自世界各地的相关团队正在研讨出产进程中的细微差别。虽然迄今为止现已取得了巨大开展,但仍是有必要拟定切实可行的方案,来改进这些产品的功能。

            不可否认的是,3D打印在开发个性化药物方面具有巨大潜力。可是,技能仍然是实践运用的根底。一套可行的出产流程需求制药公司(大规模出产原资料)和数字药房(依据患者的特定处方打印药物)的一起参加。此外,监管组织和专利署理组织应与制药公司协作,一起拓荒3D打印药物的新商场。

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